【综述】与抑郁症相关的端粒及端粒酶研究进展
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文章来源：中华精神科杂志, 2019,52(6): 412-414
作者：丁华琛 周其冈 王纯 张宁
抑郁症是以快感缺失、情绪低落、自罪自责为核心症状的疾病，与功能致残和自杀风险增加有关，是自杀率较高的疾病[1,2]。有研究显示，抑郁症患者更容易罹患痴呆、肥胖、心脑血管病、糖尿病等与衰老相关的疾病[3]，这提示抑郁症的病理机制可能与细胞衰老加速有关。端粒（telomeres）是真核生物染色体末端的核蛋白复合体，端粒长度缩短可加速细胞衰老、凋亡，并增加基因的不稳定性，其是评估细胞寿命的指标之一。端粒长度主要受端粒酶（telomerase）及相关亚基基因的调控。近年来，抑郁症的病因学研究已逐渐深入至遗传学及表观遗传学水平，包括端粒相关的研究。我们就抑郁症与端粒长度、端粒酶活性及端粒酶相关基因的关联研究进行综合分析，探讨抑郁症与端粒相关的遗传病理机制，以及未来可能的研究方向。
一、端粒和端粒酶
端粒是位于真核生物染色体末端的核蛋白复合体。Muller和Meier于1938年发现端粒结构，端粒由5~20 kb的重复DNA序列TTAGGG（端粒DNA）和一些结合蛋白组成。由于细胞存在"末端复制问题" ，细胞的每次有丝分裂，都会使端粒缩短，并且缩短的程度受年龄、生活方式（如吸烟、饮食、周围的环境和压力）、氧化应激的影响[4]。当端粒缩短到一定程度时细胞停止分裂，而后触发细胞衰老和DNA损伤的信号，最终细胞凋亡[4]。
人端粒酶是一种能够延长端粒重复序列的DNA聚合酶，主要由2个不同的亚基组成，即功能性催化亚基和RNA亚基：功能性催化亚基被称为人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT），由位于染色体5p15.33上hTERT基因编码；RNA亚基又称人端粒酶RNA组分（human telomerase RNA component，hTERC或hTR），由染色体区3q26上的hTERC基因编码[5]。这两种端粒酶亚基可通过改变端粒酶复合物的稳定性或直接影响端粒酶的活性，改变端粒长度，促进细胞衰老[6]。近几年有研究显示hTERT和hTERC基因的罕见突变是造成人类早衰综合征的原因[7]，并且与抑郁症发病有关。
二、抑郁症与端粒长度
抑郁症的发病可能与端粒长度缩短有关。2002年，Heuser等[8]提出，抑郁症是一种"衰老综合征" ，近年这一概念被人们不断重申。有证据显示，抑郁症的发病与加速脑老化的神经解剖学/神经发育以及脑转录组学有关[9]。2006年，Simon等[10]第1次测量了端粒酶长度与心境障碍（包括抑郁症和双相情感障碍）的关系，结果显示，心境障碍组的平均端粒酶长度比健康对照组少660个碱基对。1项大型的纵向临床队列研究—荷兰抑郁和焦虑研究（Netherlands Study of Depression and Anxiety，NESDA）结果显示，抑郁发作组和抑郁缓解组端粒长度均显著短于健康对照组，且在抑郁症的不同时期，端粒长度差异无统计学意义[11]。随后又有几项关于抑郁症与端粒的研究结果支持抑郁症患者的端粒长度较未患抑郁症者显著缩短[12,13]。但是也有一些研究显示端粒缩短与抑郁症发病不存在显著相关，特别是在年龄较大的抑郁症患者中[14,15,16]，这可能是因为老年抑郁症患者之间存在潜在且较大的异质性，并且与其长期暴露于其他同样能影响端粒长度的风险因素之中有关。
有研究者试图探索端粒长度与抑郁症发病相关的机制，如白细胞端粒缩短可能通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的活动、异常的代谢调节、炎症/氧化应激反应、神经营养因子等因素的调节，影响个体的早年死亡率、健康生活年数及自杀风险，进而影响抑郁症的发生和发展[17,18,19]。但是在研究过程中，被试者的年龄、体重、BMI、服药的剂量和时间、病程、病情严重程度、所遭受的慢性生活压力及共患病（冠心病、糖尿病、焦虑、痴呆等）都会对端粒长度产生影响[19,20]，它们之间是独立作用还是共同作用以及之间的作用机制，目前尚不明确。
三、抑郁症与端粒酶活性
抑郁症患者外周血白细胞的端粒长度缩短，其端粒酶活性代偿性增强，从而使外周血白细胞的端粒延长。这被认为是抑郁症患者处于外界慢性压力下延长端粒长度的一种补偿机制[21]。而有文献报道，在需要照顾孩子的母亲中，生活压力大的母亲外周血白细胞端粒酶活性降低、端粒长度缩短，这些母亲大多健康而且没有抑郁[22]。
有研究显示，抑郁症患者外周血白细胞的端粒酶活性与抑郁程度相关，且受抗抑郁药、童年经历、海马体积、性别的影响。Wolkowitz等[23]报道，抑郁症的严重程度影响该患者外周血白细胞的端粒酶活性，且严重程度越大，端粒酶活性越高。同一研究显示，在抑郁组中外周血白细胞端粒酶活性相对较低的被试者在经抗抑郁药（舍曲林）治疗后会显著增高。有研究者对抑郁症患者的性别进行分组后研究发现，只有男性抑郁症患者外周血白细胞的端粒酶活性与健康对照组相比差异有统计学意义[15]。另有研究报道海马体积、不良的童年经历（包括被忽视、被虐待等）与抑郁症端粒酶活性存在正相关[24,25]，且SSRIs类抗抑郁药和锂盐可能通过增加抑郁症患者外周血白细胞端粒酶活性来改善抑郁症状[12]。与关于端粒酶长度的研究相同，在端粒酶活性的研究中，也有研究者对炎症、氧化应激应答、皮质醇等因子与端粒酶的活性进行相关分析[19,21,23,24,26]，但端粒酶的活性通常在应激事件发生的1 h或生活干预的几个月后就能发生改变[22]。这使得相较于端粒长度，端粒酶活性更有潜力在抑郁症的早期、急性发作期作为1项生物学指标对抑郁症进行监测。
四、抑郁症与端粒酶相关基因
端粒酶逆转录酶基因表达异常可增加抑郁行为，并与抑郁症发生相关，其相关位点、基因型可能会进一步预测抑郁症的发病风险。2000年有报道显示，小鼠海马的TERT基因的表达抑制会诱导神经元产生兴奋性毒性、细胞凋亡与抑郁样行为[27]；敲除小鼠编码TERT基因可以诱导小鼠出现抑郁样行为，如小鼠体验快感的能力降低[28]。随后研究者发现，三环类抗抑郁药地昔帕明可以通过增强hTERT的表达，提高端粒酶活性，抵消小鼠的抑郁样行为[29]。在人的神经细胞中，相较于健康对照组，抑郁症患者少突胶质细胞和星型胶质细胞的hTERT基因表达受到抑制[30]。但也有报道显示，hTERT基因的表达在抑郁症患者和健康人中差异无统计学意义，该基因的表达仅与抑郁和焦虑状态的程度呈正相关[31]。
端粒酶相关基因的异常表达包括基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点变异、基因的扩增、插入、缺失、结构变异、启动子的突变和通过该基因启动子甲基化的表观遗传修饰等[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32]。近年来，端粒酶相关基因的SNP位点被发现可用于抑郁症的风险预测。有研究显示，抑郁症患者外周血白细胞hTERT基因的rs2736100位点A等位基因型与未存在童年虐待经历的患者抑郁症发生相关，且与对锂盐反应良好的双相情感障碍Ⅰ型的患者抑郁发作相关；外周血白细胞hTERC基因的rs10936599位点的T等位基因型可以作为预测儿童抑郁症发作及复发的因子[33]。但关于端粒酶相关基因的其他变异与抑郁症的关系尚未见相关报道。
hTERT和hTERC基因的rs2736100、rs10936599多态性位点被证实与端粒长度相关并且可能可以作为预测端粒长度的因子[33,34]。而抗抑郁药可使端粒酶相关基因表达增强端粒酶的活性，从而提高抑郁症治疗的疗效[29]。这提示，端粒酶相关基因表达异常可能是通过端粒酶、端粒长度对抑郁症的发生、发展发挥作用。但这其中的机制还有待进一步研究。
五、问题和展望
关于端粒、端粒酶活性及编码端粒酶亚基基因在抑郁症发病机制中的作用研究较少。目前，多数研究中探索了端粒、端粒酶与抑郁症的相关性，然而因果关系仍待更多证据支持。皮质醇、氧化应激、炎性因子、脑结构等病理改变与端粒长度、端粒酶活性及其亚基基因的表达与抑郁症之间存在直接或间接的影响，这种影响增加抑郁症的发生且影响抗抑郁药的作用，其中机制也需进一步阐明。另外有研究显示，自杀与端粒长度存在相关[17]，抑郁症作为一种高自杀风险的疾病，却少见对抑郁症自杀与端粒相关遗传机制进行研究，这给我们的临床研究提供了一种思路，即对端粒相关与抑郁症症状学之间的相关性和病理机制进行研究，以指导临床治疗的策略制定。综上，从端粒基因表达、端粒酶活性、端粒长度、神经、体液调节，存在一种复杂的病理调节机制，如何将其与抑郁症的发病、症状、治疗相对应，并清晰解释其中的相互作用仍待进一步研究。
从端粒相关的角度对抑郁症进行研究，是相对崭新的领域，未来随着其中机制的逐步阐明，抑郁症的诊断与治疗的生物遗传研究领域将更丰富，并能够更好地为抑郁症患者提供个体化治疗方案，推动抑郁症临床诊治策略的发展。
参考文献（略）
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